Superantígenos y retrovirus del tumor mamario murino / Superantigens and murine mammary tumor retrovirus

Hosts and their pathogens have co-evolved for millions of years, developing multiple and intimate interactions. Vertebrates have evolved a very complex immune system which pathogens have often been able to circumvent, in some cases even managing to appropriate some of its components for their own purpose. Among the pathogens which do use components of the immune system to survive and propagate, those coding for the expression of superantigens (SAgs) are now under intense scrutiny. Investigations concerning one of these pathogens, the mouse mammary tumor virus (MMTV), led to the understanding of how the expression of such components is a critical step in their life cycle. A number of milk-borne exogenous MMTV infect mice shortly after birth and, when expressed, produce superantigens. Herein, we describe the biological effects of new variants of MMTV. Two of these, BALB14 and BALB2 encoding SAgs with V beta 14+ and V beta 2+ specificities, respectively, were present in BALB/c mice of our colony (BALB/cT); a third variant, termed MMTV LA, originated in (BALB/cTxAKR)F1 mice from recombination between BALB 14 and Mtv-7 endogenous provirus. The recombinant LA virus induces the deletion of V beta 6+ and V beta 8.1+ T cells as a consequence of the acquisition of SAg hypervariable coding region of Mtv-7. The SAg encoded by MMTV LA strongly stimulates cognate T cells in vivo leading to a very effective amplification of lymphoid cells in BALB/c mice, correlating with a high incidence of mammary tumors. These results suggest that the presence of non-productive endogenous proviruses--generally considered to confer a selective advantage to the host by protecting it from infection with exogenous MMTVs encoding cross-reactive SAgs--could also be advantageous for the pathogen by increasing its variability, thus broadening the host range and allowing the expansion of highly tumorigenic variants.

Superantigenos e infecciones retrovirales: aumento de la tumorigenicidad mamaria por recombinacion entre virus MMTV exogenos y endogenos / Superantigens and retroviral infections: increase of mammary tumorigenicity due to recombination between exogenous and endogenous MMTV viruses

En este trabajo se describen los efectos biológicos de nuevas variantes virales de MMTV exógenos. Una de ellas denominada BALB14 está presente en la cepa BALB/c e induce un bajo porcentaje de adecarcinomas mamarios. Otra de ellas, (MMTV-7) se originó por recombinación entre BALB14 y transcriptos derivados del provirus endógeno Mtv-7. El desarrollo de una línea de ratones BALB/c infectada con ambas variantes virales a través del amamantamiento con una nodriza F1 (BABL/cxAKR) en la que surge el MMTV-7, permitió demonstrar que el virus recombinante - que expressa el SAg del provirus endógeno - es amplificado en los huéspedes BALB/c y resulta en ellos altamente tumorigénico. Se discute el rol de la adquisición de superantígenos estimulatorios en la amplificación del virus recombinante. Los resultados obtenidos permiten hipotetizar que la presencia en el genoma del ratón de provirus endógenos no productivos - considerada hasta ahora como protectora frente a la infección con virus MMTV exógenos - oferecía además ventajas selectivas para el virus al aumentar su variabilidad poblacional, permitiendo así la ampliación del rango de huéspedes susceptibles y la expanción de variantes con alta patogenicidad.

A maternally-inherited alteration in the T cell repertoire of balb/c mice

Se ha demostrado que los virus exógenos del tumor mamario murino (MMTV) transmitidos por leche, inducen la expresión de diferentes superantígenos en los huéspedes infectados. Cada uno de estos superantígenos es capaz de inducir la deleción clonal progresiva de las células T portadoras de determinados elementos Vß de su receptor (TCR). En este trabajo se describe la existencia de una alteración en el repertorio T de los ratones BALB/c de una colonia. Dicha alteración, transmitida por vía materna, involucra la deleción de las células T CD4+ que expresan las cadenas Vß2 y Vß14 del TCR y correlaciona con una alta incidencia de tumores de mama. Estos resultados indican la transmisión materna de un superantígeno(s), probablemente asociado a la presencia de virus MMTV en la leche

Ontogenia del sistema inmune mecanismos de tolerancia frente antígenos propios y no propios / Ontogeny of the immune system: mechanisms of tolerance from proper and not proper

Se investigó la frecuencia de clones reactivos a Mls-1a a lo largo del tiempo en híbridos F1(BALB/cxAKR/J), que expresan este duperantígeno y en ratones BALB/c (Mls-1a) normales y amamantados por nodrizas Mls-1bxa. Mediante la citometría de flujo se determinó que en el timo de los híbridos F1 (BALB/cxAKR/J), la frecuencia de clones T Vß6+ resistencia a la hidrocortisona disminuye rápidamente en los primeros días de vida, no puddiendo detectarse esta población al día 7 post-nacimiento . En ganglio mesentérico ya a las 24 h de vida la frecuencia de linfocitos T Vß6+ es significativamente menor en los F1 (BALB/cxAKR/J) que en los ratones BALB/c, sugiriendo que, al menos en la periferia, este superantígeno se expresaría tempranamente. Cuando se estudió el efecto del amamantamiento de ratones Mls-1b con nodrizas mls-1bxa, se observó que ela amamantamiento de ratones BALB/c (Mls-1b) con nodrizas F1(BALB/cxAKR/J) y F1(BALB/cxDBA/2) (Mls-1bxa), pero no con F1(BALB/cxC57B1/6)F1 o F1(BALB/cxC3H/He)(Mls-1bxb), fue capas de inducir la progresiva deleción de los clones T Vß6+ y Vß8.1+ en el 50 por ciento de las crías. En el momento que se inicia esta deleción clonal Mls-1a-like está fuertedmente influenciado por el sexo, comenzando más tempranamente en las hembras (a las 8 semanas) que en los machos (32 semanas). En ambos sexos, la población Vß6+CD4+ se vió más afectada que la población Vß6+CD8+. La disminución en la frecuencia de los clones Vß6+ se detectó siempre en forma swimultánea en el timo, los ganglios linfáticos y en sangre periférica. La transmisión a través del amamantamiento de un superantígeno Mls-1a-like correlacionó con la presencia en leche de la proteína de superficie gp52, característica de los virus del tumor mamario murino MMTV.

Efecto del amamantamiento en la respuesta inmune / Effects of breast feeding in the immune response

Ratones de la cepa BALB/c (Mls-1b) fueron amamantados por nodrizas F1(BALB/cxAKRJ/J) o F1(BALB/cxDBA/2)(Mls-1bxa), investigándose los niveles de reactividad T una vez alcanzada la edad adulta. Los resultados obtenidos mostraron que el amamantamiento fue capaz de disminuir significativamente la capacidad de las células T de proliferar frente a antígenos de histocompatibilidad expresados por la nodriza. Se observó también una disminución significativa en la respuesta frente a antígenos de histocompatibilidad no relacionados y frente a antígenos convencionales. Mediante estudios de citofluorometría de flujo se determinó que el porcentaje de células T Vß6+ en ganglios linfáticos y timo estaba significativamente disminuido en las hembras, indicando que el amamantamiento de las nodrizas Mls-1a induce la deleción clonal de las células T reactivas a dicho superantígeno. En los machos, el porcentaje de células T Vß6+ no sufrió modificaciones, lo que sugiere que mecanismos alternativos tales como la inactivación funcional mediarían las alteraciones descriptas. El conjunto de los resultados indica que el impacto antigénico temprano con superantígenos presentes en calostro y leche es capaz de modificar en forma permanente el repertorio T de la cría

Ontogenia del reconocimiento T de antígenos de histocompatibilidad propios: influencias parenterales / Ontogeny of the T recognition of self histocompatibility antigens: parenteral influences

Se investigó la existencia de influencias parentales que pudieran afectar el recononcimiento de los antígenos de histocompatibilidad propios en la progenie. Se pudo observar que 1) tanto las células de hígado fetal como los esplenocitos y timocitos de hbridos F1 recién nascidos diferen en su capacidad de regular las reacciones alorreactivas parentales dirigidas a antígenos de histocompatibilidad propios según éstos sean de origen materno o paterno. Son capaces de suprimir - hasta el día 5 después del nacimiento- las reacciones sistémicas y locales de GvH inducidas con células maternas mientras que no suprimen aquellas desencadenadas con células paternas; 2) la falta de actividad supresora correlaciona con la aparición de células tímicas con actividad contrasupresora; 3) los esplenocitos de híbridos F1 adultos recíprocos diferen significativamente en su capacidad para estimular la proliferación de células T en reacciones de cultivo mixto singeneico; 4) el amamantamiento de los híbridos F1 con hembras provenientes de la cepa paterna es capaz de inducir alteraciones permanentes en la capacidad estimulatorra de los esplenocitos; el patrón estimulatorio de los esplenocitos de híbridos anamantados por nodrizas de la cepa híbridos F1 recíprocos adultos diferen en su respuesta a antígenos convencionales presentados en el contexto de los antígenos la parentales, estando la lactancia centralmente involucrada. Se discuten los posibles mecanismos involucrados